Aristolochia

veröffentlicht am: 2000
Verfasser: Axel Wiebrecht

Über die Aristolochia-Nephropathie

Aus: Deutsche Zeitschrift für Akupunktur 43(2000), 187-197

Zusammenfassung:

Durch Veröffentlichungen im Deutschen Ärzteblatt und im SPIEGEL und dem dadurch ausgelösten Nachhall in diversen Blättern oder Verlautbarungen erlangte die mögliche Nierenschädlichkeit traditioneller chinesischer Pharmaka in Deutschland eine größere öffentliche Aufmerksamkeit. Dabei offenbarte sich eine merkwürdige Mischung aus Wahrheit, Falschmeldungen, Verwechslungen, Fehlinterpretationen und Unwissen.

Die vorliegende Arbeit stellt dar, dass die tragischen Fälle von terminaler Niereninsuffizienz, die nach einer Schlankheitstherapie in Belgien auftraten, nicht einfach den chinesischen Kräutern anzulasten sind, auch wenn diese dabei eine Rolle spielen. Auf der anderen Seite wird aufgezeigt, dass Aristolochia-Arten bei Anwendung im Rahmen der TCM zu einer schweren Nephropathie führen können. Der meist verwendete Ausdruck "Chinese herb nephropathy" ist unsinnig, da es sich nicht um eine besondere Eigenschaft von chinesischen Kräutern, sondern um eine von Aristolochiasäure und von Aristolochia-Arten mit diesem Inhaltstoff handelt, die sowohl in China wie auch in west-lichen und anderen Ländern anzu-treffen sind. Eine Abschätzung für Frankreich kam auf eine Häufigkeit von 2 Nephropathiefällen auf 1000 mit Aristolochia-haltigen TCM-Mitteln Behandelte. Inzwischen liegen aus vielen Ländern entsprechende Meldungen vor. In Deutschland wurden alle Mittel, die Aristolochiasäure enthalten, d.h. auch alle Aristolochia-Drogen oder daraus hergestellte Zubereitungen, 1981 verboten, da Aristolochiasäure kanzerogen ist. Die kanzerogene Wirkung zeigte sich auch bei den belgischen Fällen und rückte im Juni durch einen Artikel im New England Journal of Medicine vermehrt ins Licht der internationalen Öffentlichkeit. Die nephrotoxischen Wirkungen waren seit den 50er Jahren bekannt. Eine Dosisbetrachtung zeigt, dass im Zuge einer Behandlung mit TCM-Pharmaka nach drei Monaten Akkumulationsdosen von bis zu 7956 mg Aristolochiasäure, nach zwei Jahren von bis zu 63.650 mg erreicht werden können. Diese liegen weit über solchen, die früher im Westen unter Verwendung von Herba aristolochiae clematidis oder reiner Aristolochiasäure zustande kamen (bis ca. 162 mg). Aus diesen Gründen ist die therapeutische Anwendung von Aristolochia-Arten - unabhängig von deren Verbot in Deutschland und teilweise auch anderen Ländern - nachdrücklich abzulehnen. An die Apotheken und Großhändler sind höhere Qualitätsanforderungen zu stellen als bisher, um Verwechslungen von Drogen, aber auch Verunreinigungen mit Schwermetallen, Pestiziden oder gar chemischen Pharmaka auszuschließen. Kräuter, die mit Aristolochia-Arten verwechselt werden können, wie Stephania tetrandra, sollten unbedingt auf Freiheit von Aristolochiasäure geprüft werden, Pulver oder andere Zubereitungen aus diesen Drogen vermieden werden.

Einleitung

Am 3. Dezember 1999 erschien im Deutschen Ärzteblatt ein Artikel von Prof. Edzard Ernst, Exeter, der viel Staub aufwirbelte (25). In einer Darstellung der Nebenwirkungen von Phytopharmaka erwähnte er, dass in Belgien die Verwendung eines "chinesischen Abmagerungsmittels pflanzlichen Ursprungs" "zu nephro-toxischen Erscheinungen führte, die in über 30 Fällen tödlich verliefen". Diese Meldung wurde von der Techniker Krankenkasse aufgegriffen, die in einer Pressemitteilung vom 04.01.2000 unter der Überschrift "Gefahr durch chinesische Kräuter - erste Todesfälle in Belgien" verkündete: "In Belgien sind bereits mehr als 100 Fälle von Nierenversagen bekannt geworden, die durch chinesische Kräuter verursacht worden. In über 30 Fällen kam es zu einem tödlichen Verlauf ... Auch in Deutschland sind bereits die Nieren eines Patienten nachhaltig durch chinesische Kräuter geschädigt worden."(64) Größere Aufmerksamkeit erlangte ein Artikel im SPIEGEL vom 07.02.2000 (58), der besser rechergiert hatte: danach ist es zu Nierenversagen bei über 100 jungen Frauen gekommen, von denen 35 dialysiert werden mussten und 29 inzwischen Spendernieren erhalten haben sollen. Von Todesfällen in Belgien war nicht die Rede. Der Artikel berichtet ferner im Zusammenhang mit TCM-Pharmaka über Leber- und weitere Nierenschäden, mangelnde Kon-trollen, Verunreinigungen durch Pestizide, Schwermetalle und nicht-deklarierte Vermischungen mit west-lichen Pharmaka und zeichnet damit ein düsteres Bild von dieser Therapierichtung. Ernst musste inzwischen zurücknehmen, dass es zu Todesfällen gekommen sei (26). Die Süddeutsche Zeitung berichtete, dass er einen belgischen Arzt, der ihm während eines Kongresses in einem persön-lichen Gespräch von den Fällen erzählt hatte, falsch verstanden hatte (59). Die Veröffentlichungen im SPIEGEL und anderen Medien schreckte die Anhänger der chinesischen Medizin auf und gab Anlass für viele Stellungnahmen, Diskussionsbeiträge und Versammlungen. Tatsächlich sind die belgischen Vorkommnisse mit ihren Folgen wie Hämodialyse und Nierentransplantationen ausgesprochen tragisch. Bei einigen der Betroffenen entwickelten sich zusätzlich urotheliale Atypien und maligne Tumoren der Harnwege nur wenige Jahre nach der Anwendung (18, 55). In zwecks Transplantation resezierten Nieren fanden sich bei 4 von 10 Patienten Carcinomata in situ (17). Wegen des hohen Risikos empfahl eine anderen Arbeitsgruppe Patienten mit "Chinese herb nephropathy" eine prophylaktische Entfernung der autochthonen Nieren und Ureter. Eine Veröffentlichung aus dem Juni 2000 im New England Journal of Medicine zeigte, dass bei 39 Patienten in 18 Fällen (46 Prozent) urotheliale Karzinome nachzuweisen waren (47). Diese Ergebnisse mit den nachfolgenden Reaktionen der Behörden und Medien könnten sich in den Augen der Öffentlichkeit zu einer Art Contergan-Katastrophe der Phytotherapie ausweiten. Doch sind die in Belgien aufgetretenen Fälle tatsächlich der chinesischen Medizin anzulasten? Die belgische Schlankheitsklinik In der belgischen Schlankheitsklinik wurde ein seltsamer Medikamentencocktail aus chemischen Mitteln, westlichen pflanzlichen Extrakten und TCM-Extrakten als Dauertherapie zur Gewichtsabnahme über 9 bis 21 Monate verabreicht, s. Tab. 1 (70): zunächst zwei Appetithemmer gleichzeitig, jeder für sich in therapeu-tischer Dosis über Monate, obwohl deren Anwendung zeitlich zu begrenzen gewesen wäre. Für Fenfluramin (bei uns früher Ponderax®) war zunächst eine Anwendung für 6 Wochen bis 3 Monate vorgesehen, danach war die Notwendigkeit einer weiteren medikamentösen Therapie zu überprüfen (9). Das Mittel wurde 1997 wegen aufgetretener Herzklappenfehler weltweit vom Markt genommen (39). Für Diethylpropion (Rege-non®, Tenuate® Retard) ist eine Behandlungsdauer von 4-6, nicht aber über 12 Wochen vorgesehen (10). mg pro Tag übliche Tagesdosis Kapsel A (3x tägl., oral): Fenfluramin 17-25 42-75 60(-120) (1) Diethylpropion 17-25 42-75 60-75 (2) Meprobamat 0-50 0-150 600-1600 (2) Kapsel B (3x tägl., oral): Cascara Pulver 20-150 60-600 250-1000 (3) Acetazolamid 24-45 72-135 75-500 (2) Belladonna Extrakt 1-2 3-6 Extrakt-abhängig Stephania tetrandra 100-200 300-600(Pulver) 3000-9000 (Droge) (4 ) Magnolia officinalis 100-200 300-600(Pulver) 3000-9000 (Droge) (4) Indradermale Injektionen (1x pro Woche): Artischokenextrakt (Chophytol S) 0,2 Euphyllin 0,5 Tab 1: In der belgische Schlankheitsklinik verwendete Medikation von Mai 1990 bis Mai 1992 (70) (1) nach (40), (2) nach (10), (3) nach (71), (4) nach (5) Der Tranquilizer Meprobamat wurde - soweit überhaupt - nur in subtherapeutischer Dosis gegeben. Hinzu kamen Cascara-Pulver als Laxans in fast therapeutischer bis therapeutischer Dosis und Acetazolamid (allerdings nicht bei allen Patienten) als Diuretikum in üblicher therapeutischer Dosis. Letzteres ist in der Dauertherapie bedenklich, da es zu einer Azidose führen kann und den Urin alkalisiert. Die Tendenz zur azidotischen Stoffwechsellage besteht bereits durch eine Reduktionsdiät. Die Dosierung des Belladonna-Extrakts kann ohne Kenntnis des Präparates nicht bewertet werden. Der Sinn der intradermalen Injektionen ("Mesotherapie") ist nicht ersichtlich, aus toxikologischer Sicht können sie aber vernachlässigt werden. Nach einer Analyse des belgischen Gesundheitsministeriums wurden in der Schlankheitsklinik 10.982 derartiger Verschreibungen bei 1714 Patienten getätigt. Weitere unbekannte Faktoren müssen eine zusätzliche Rolle gespielt haben, da innerhalb der Klinik bei Doktor L. in 47,8 Prozent der Behandlungsfälle eine Nephropathie aufgetreten sein soll (mit deutlicher Abhängigkeit von der "Stephania tetrandra"-Gesamtdosis), bei Doktor T. und Kollegen nur in 1,4 Prozent (37). Diese Therapie ist schon aus schulmedizinischer Sicht ohne Berücksichtigung der TCM-Bestandteile äußerst bedenklich. Das gilt besonders für die Verabreichung zweier Appetithemmer gleichzeitig, jeweils über längere Zeiträume als zulässig. Dazu kommen die Gabe eines Laxans und von Acetazolamid unter einer Gewichtsreduktionsdiät, woraus ein hohes Risiko von Elektrolyt- und pH-Verschiebungen resultiert. Es ist wahrscheinlich, dass schon allein darunter eine erhöhte Sensibilität der Nieren gegenüber Noxen besteht (71). Der Einsatz der TCM-Mittel erfolgte ohne qualifizierte Kenntnisse in der Traditionellen Chinesischen Medizin und hat nichts mit deren Prinzipien zu tun. Die Ursache für die tragischen Vorkommnisse in der belgischen Klinik wurden mit der Zeit zunehmend den TCM-Bestandteilen angelastet. Als Grund wurde angesehen, dass vorher in der Klinik jahrelang eine ähnliche Medikation, und zwar ohne die TCM-Extrakte (dafür aber mit den Bestandteilen Pankreas-Pulver, Laminaria-Pulver und Fucus-Extrakt) gegeben wurde, worunter keine Fälle von Nierenversagen beobachtet wurden. Die erste Veröffentlichung in einem internationalen Journal (70) äußerte sich noch nicht im Sinne einer direkten Verursachung durch die chinesischen Pflanzenextrakte, sondern vermutete ein Zusammenwirken der westlichen Medizin mit den chinesischen Pflanzen. Es wurde der Verdacht geäußert, dass Stephania tetrandra mit einer anderen pflanzlichen Substanz verwechselt wurde, da das für diese Spezies typische Tetrandrin in dem Pulver nicht nachgewiesen werden konnte. Der Versuch, Aristolochiasäure I oder II nachzuweisen, misslang allerdings zunächst. Schnell wurde der Begriff "Chinese herb nephropathy (CHN)" geprägt, zu dem sich inzwischen weit über 100 Veröffentlichungen in der internationalen Literatur finden. Zu diesem Terminus kam es, weil zunächst Aristolochia-Arten noch nicht eindeutig als Ursache der Nephropathie identifiziert waren und andererseits ein typisches klinisches Bild und ein einheitlicher histologischer Typ imponierten: ein rasch progredienter Verlauf bis zur terminalen Niereninsuffizienz, ein höherer Grad von Anämie und eine ausgeprägte inter-stitielle Fibrose mit Tubulusatrophie (23, 55, 70). Zusätzlich fiel bei ca. einem Drittel der Patienten eine Aorteninsuffizienz auf (55, 67). Es entwickelte sich eine bemerkenswerte Diskussion im Lancet und anderen Zeitschriften, im Zuge derer die Ursache des Nierenversagens in einer Verwechslung von Stephania tetrandra mit Aristolochia fangchi gesehen wurde. Die Verwechslungsgefahr ist auch sehr groß, da ersteres auf Chinesisch Han Fang Ji oder einfach Fang Ji, das zweite Guang Fang Ji genannt wird. Zudem werden mit Guang Fang Ji drei verschie-dene Drogen bezeichnet, nämlich Aristolochia fangchi, Aristolochia westlandi sowie die Nicht-Aristolochia-Spezies Cocculus trilobus (s. Tab. 2). Han Fang Ji und Guang Fang Ji haben in der TCM auch ganz ähnliche Qualitäten: beide sind bitter, scharf und kalt und wirken auf die Leitbahnen Blase, Milz und Niere. Beide treiben Wind Feuchtigkeit aus, wirken harntreibend und schwemmen Ödeme aus. Offenbar wird zwischen beiden auch nicht immer unterschieden. "In writing prescriptions, if neither is specified most pharmacists will dispense Radix Stephaniae tetrandrae (Han Fang Ji)"(5). Erstaunliche Ungenauigkeiten liegen auch bei Mu Tong, einer weiteren TCM-Droge vor, womit sowohl Aristolochia manshuriensis als auch vier ver-schiedene Nicht-Aristolochia-Spezies bezeichnet werden (s. Tab. 2). pharmaz. Bezeichnung botanische(r) Name(n) chin. Bezeichnung TCM-Kategorie Cort. Magnoliae Officinalis Magnolia officinalis Hou Po Feuchtigkeit transform. aromat. Kräuter Rad. Stephaniae Tetrandrae Stephania tetrandra(-) (Han) Fang Ji Feuchtigkeit ausleitend Rad. Aristolochiae A. fangchi(+) Guang Fang Ji Feuchtigkeit ausleitend seu Cocculi Cocculus trilobus(-) Caul. Mutong A. manshuriensis(+) (Guan) Mu Tong Feuchtigkeit ausleitend Akebia trifoliata Akebia quinata- Clematis armandii(--) (Chuan) Mu Tong Clematis montana(--) (Chuan) Mu Tong Fruct./Rad. Aristolochiae A. debilis(+) Ma Dou Ling(Fruct.)/ Husten und Asthma A. contorta Qing Mu Xiang(Rad.) lösende Kräuter + mit Nachweis von Aristolochiasäure I und II (31) - Aristolochiasäuren I/II nicht nachgewiesen (31) -- Aristolochiasäuren nicht nachgewiesen (12) Tab 2: Zusammenstellung der pharmazeutischen, botanischen und chinesischen Bezeichnungen mit Angabe der Kategorie, in der die Drogen innerhalb der TCM-Pharmakotherapie gelistet werden, nach (5, 52). Der Verdacht der Verwechslung von Stephania tetrandra mit Aristolochia fangchi in der belgischen Schlankheitsklinik verdichtete sich, als Vanhaelen und Mitarbeiter herausfanden, dass die komplizierten Reinigungsschritte, die wegen der komplexen Zusammensetzung der verwendeten Kapseln dem Nachweis von Aristolochiasäure vorauszugehen haben, letztere teilweise zerstören können (66). Unter 12 Pulver-Proben, die in Belgien zwischen 1990 und 1992 als Stephania tetrandra geliefert wurden, fanden sie in nur 2 Proben Tetrandrin, aber in 11 Proben Aristolochiasäure, wonach nur eine Probe wirklich als Stephania tetrandra anzusehen war, 10 als Aristolochiaabkömmlinge und eine als Mixtur aus beiden. Das Chinese Medicinal Material Research Centre in Hongkong untersuchte beim Exporteur in Hongkong Proben, die als Han Fang Ji geliefert wurden, und fand darin Aristolochiasäure (14), die in Stephania tetrandra nicht hineingehört. Aristolochiasäure wird nur bei Aristolochiaceae nachgewiesen, weshalb sie als taxonomisches Merkmal dieser Gattung gilt (7). Später fand dieses Zentrum auch in den von der Schlankheitsklinik verabreichten Kapseln selbst Aristolochia¬säuren (13). Ein zusätzliches Moment, das für die Beteiligung von Aristolochiasäure bei der Entstehung der Nephro-pathie sprach, war die Tatsache, das im Gewebe aller Nieren, die bei fünf belgischen Patienten mit "Chinese herb nephropathy" im Zuge einer Transplantation entfernt wurden, DNA-Addukte von Aristolochia-säure gefunden wurden, während in sechs explantierten Kontrollnieren solche nicht gefunden wurden (56). Diese Addukte erklären das Auftreten von Urothelatypien und Karzinomen der Harnwege. Bei Addukten handelt es sich im allgemeinen um nichtreparable Anlagerungen an die DNA mit einem hohen Potential mutagener und kanzerogener Effekte. Eine quantitative Analyse zeigte, dass die Addukte mit einer ähnlichen Häufigkeit auftraten wie bei Ratten, die mit einer relativ hohen Dosis von 10 mg/kg Aristolochia-säure zweimal wöchentlich über zwei Wochen behandelt worden waren. Die Publikation von Schmeiser und Mitarbeitern wurde teilweise als "falsch" abgelehnt (37, 54). Doch sind die Argumente der Kritiker nicht ausreichend, um die Ergebnisse zurückzuweisen. Auf eine nähere Erörterung soll hier verzichtet werden. Besonderheit der belgischen Nephropathiefälle Es ist sehr auffällig, dass die Nephropathie in Belgien dermaßen gehäuft nur bei Patienten der Schlank-heitsklinik auftrat, gerade ein einziger Fall wurde außerhalb dieser bekannt. Wenn man annimmt, dass etwa 1700 Patienten (ganz überwiegend jüngere Frauen) von dieser Klinik mit den chinesischen Kräutern behandelt wurden, bedeutet das, dass bis jetzt die Nephropathie in ca. jedem siebzehnten Fall auftrat. Gleichzeitig wurden dieselben chinesischen Kräuter mit derselben Verwechslung aber nicht nur in Belgien, sondern auch in Frankreich in Umlauf gesetzt. Darüber hinaus wurden auch die in der TCM üblichen Aristolochia-Drogen selbst in diesen Ländern sowie in vielen anderen Ländern eingesetzt, ohne dass vergleichbare Häufungen von Niereninsuffizienz beobachtet wurden. Allerdings traten auch in anderen Ländern einzelne Fälle unter Aristolochia-Arten oder angeblichem Stephania tetrandra auf, wenngleich selten (s. unten). 1994 wurden zwei Fälle aus Toulouse in Frankreich gemeldet (53). Im ersteren handelte es sich um eine 23jährige Frau, die zur Gewichtsabnahme eine Zube-reitung aus chinesischen Kräutern, u.a. mit 90mg "Stephania tetrandra" eingenommen hatte (6 Kapseln pro Tag , ca. 3-4mal im Jahr für jeweils 1 Monat in den vorangegangenen 3 Jahren). Bei einem Kreatinin von 814 umol/l und einem Hämoglobin von 6,9 g/dl war eine regelmäßige Hämodialyse notwendig. Appetithemmer oder andere Medikamente hatte sie offenbar nicht eingenommen. Im zweiten Fall handelte es sich um eine 27jährige Frau mit chronischer Hepatitis C, bei der während einer Behandlung mit Interferon alpha ein Kreatinin von 860 umol/l und ein Hämoglobin von 5,7 g/dl auffielen. Bereits vor der Interferon alpha-Therapie war das Kreatinin mit 129 umol/l erhöht gewesen. Sie hatte dieselbe Zubereitung wie die erste Patientin in einer Dosis von 6 Kapseln pro Tag über 15 Monate einge-nommen, und zwar 2 Jahre zuvor, zusammen mit Dexfenfluramin 15mg/d. Sie wurde für die Hämodialyse vorgesehen. Stengel und Jones (57) führten eine epidemiologische Analyse des möglichen Zusammenhangs zwischen terminaler Niereninsuffizienz und der Einnahme von chinesischen Kräutern in Frankreich durch, auf die wegen ihres sehr sorgfältigen Vorgehens ausführlicher eingegangen werden soll. Sie erwähnen ebenfalls die o.g. beiden Fälle, die 1994 der regionalen Arzneimittelüberwachungsbehörde gemeldet wurden, und merken an, dass die betreffenden Kapseln in Wirklichkeit einen Extrakt von Aristolochia fangchi enthielten. Stephania tetrandra und Aristolochia fangchi wurden daraufhin im Mai 1994 in Frankreich vom Markt verbannt. Die Autoren führten zunächst eine Analyse durch, wie hoch der Verbrauch der betreffenden Drogen in Frankreich einzuschätzen war. Es stellte sich heraus, dass von 1989 bis 1994 verschiedene Produkte auf dem französischen Markt waren, die fälschlicherweise mit Stephania tetrandra etikettiert waren. Es handelte sich überwiegend um Produkte nach einer festen Formel ("Formel 28"), die Astragalus membranacea, Stephania tetrandra (Fang Ji, 90mg pro Kapsel), Poria cocos, Cinnamomum cassia und Glycyrrhiza uralensis enthalten sollten und in erster Linie zur Gewichtsabnahme bestimmt waren. Eine phytochemische Analyse ergab, dass die Pulverfläschchen aus der Apotheke, die die zwei o.g. Fälle beliefert hatte, etikettiert mit "Radix Stephaniae tetrandrae", in Wirklichkeit Aristolochia fangchi enthielten und dass es sich bei der verwendeten Rohdroge mit dem Namen Radix Stephaniae tetrandrae aus dem Labor eines der Haupt-lieferanten in Wirklichkeit um Wurzeln von Aristolochia fangchi handelte. Pulver, die von einem Geschäft (keine Apotheke) vertrieben wurden und Stephania tetrandra und Aristolochia contorta enthalten sollten, waren korrekt beschriftet. Aus China importierte Pulver, die in Apotheken als Stephania tetrandra angeboten wurden, enthielten eine Mischung aus Stephania tetrandra und Aristolochia fangchi. Der Gehalt an Aristolochiasäuren wurde in den Wurzeln mit 4,5mg pro g Wurzel bestimmt, im in Frankreich hergestellten Pulver mit 3 mg/g , mit 1,4 mg/g im chinesischen Pulver und mit 0,7 mg/g im Pulver von Aristolochia contorta. Die Autoren schätzen die Aufnahme von "Stephania tetrandra" in Frankreich unter Berücksichtigung der verkauften Mengen, unter Zugrundelegung der üblichen Dosis von 6 Kapseln pro Tag und der empfohlenen Behandlungsdauer von 3 Monaten (bei den 4 "französischen Fällen" lag die Behandlungsdauer zwischen 3 und 15 Monaten). Sie kamen zu dem Ergebnis, dass sowohl in Belgien wie auch in Frankreich etwa 2000 Fälle mit den Schlankheitskapseln behandelt wurden. Die akkumulierte Gesamtdosis an Aristolochiasäure pro Patient wurde für Belgien mit 110 bis 505mg kalkuliert, für Frankreich mit 146-729mg. Bei aller Unsicherheit, die diese Schätzungen in sich bergen, ist davon auszugehen, dass die Anzahl der behandelten Patienten und die pro Patient aufgenommene Toxinmenge in beiden Ländern in einem ähnlichen Größenbereich lagen. Stengel und Jones durchforsteten ferner die Register der European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) nach Fällen von terminaler Niereninsuffizienz vom nicht-pyelonephritischen tubulo-interstitiellen Typ, die für Frankreich gemeldet wurden. Es konnte zwischen 1990 und 1993 kein signifikantes Ansteigen der Erkrankungshäufigkeit festgestellt werden. Für die Regionen, in denen mindestens eine Frau unter 50 Jahren mit diesem Nephropathietyp registriert war, wurden die von 1990 bis 1993 neu aufgetretenen Fälle ab einem Alter über 15 Jahre nach Einholen des Einverständnisses der verantwortlichen Ärzte einzeln anhand der Krankenakten analysiert. Ein Nephrologe beurteilte, ob eine bekannte Ursache für die Nephropathie verantwortlich zu machen war. Alle Patienten mit "idiopathischer" Krankheitsgenese wurden mittels eines sehr detaillierten Fragebogens nach der Einnahme chinesischer Kräuter, einer Behandlung zur Gewichtsabnahme und nach anderen möglichen Ursachen für die Nephropathie befragt. Über die lokalen Zentren für Arzneimittelüberwachung wurden 1996 zwei Fälle von Nephropathie aus Nizza bekannt, die mit chinesischen Arzneimitteln behandelt worden waren. Daraufhin wurde in der Region Nizza eine systematische Untersuchung bei allen Dialysezentren durchgeführt, um bislang unentdeckt gebliebene Fälle aufzudecken. Es wurden jedoch keine weiteren Fälle des betreffenden Krankheitstyps gefunden, die chinesische Kräuter eingenommen hatten. Die beiden Fälle in Nizza wurden 1994 diagnostiziert. Histologisch zeigte sich jeweils das Bild einer inter-stitiellen Nephropathie. Beide Patientinnen wurden von demselben Arzt wie die Fälle aus Toulouse zwecks Gewichtsreduktion und mit denselben Kapseln nach "Formel 28" therapiert. In dem einen Fall handelte es sich um eine 49jährige Frau, die mehrere Schlankheitskuren über 15 Jahre hinweg hinter sich hatte und während der 4 Jahre vor Auftreten der Niereninsuffizienz Fenfluramin und Dexfenfluramin eingenommen hatte. Zusammenfassend kommen die Autoren zu dem Schluss, dass ein auffälliger Kontrast zu der Situation in Belgien besteht, da in Frankreich unter vergleichbaren Bedingungen ebenfalls ca. 100 Fälle von terminaler Niereninsuffizienz zu erwarten gewesen wären, und dass die Häufung der Krankheitsfälle in Belgien nur durch einen "weiteren Faktor" erklärt werden kann, wobei auffällt, dass auch bei zwei der vier franzö-sischen Fälle die Einnahme von Dexfen¬fluramin bzw. Fenfluramin vorgelegen hatte. Dieser Interpretation kann zugestimmt werden. Die These einer alleinigen Verursachung der belgischen Fälle durch chinesische Kräuter ist wissenschaftlich nicht haltbar. Möglicherweise sind Interaktionen zwischen den verwendeten Appetithemmern und den Aristolochiasäure-haltigen Kräutern für die Nierenschäden verantwortlich. Zwar ist bei Dexfenfluramin, Fenfluramin oder Diethylpropion keine Nephrotoxizität bekannt, aber für den Appetithemmer Amphetamin (15, 28), der ein ähnlich wirkendes Sympathikomimetikum wie Diethylpropion ist. Wahrscheinlich sind als zusätzliche Faktoren auch die Reduktionskost, das Diuretikum Acetazolamid und möglicherweise das Laxans mitbeteiligt. Gerüchteweise soll auch Serotonin über intradermale Injektionen verabreicht worden sein (41), was die Effekte der Serotoninwiederaufnahmehemmer Fenfluramin bzw. Dexfenfluramin potenziert und eine zusätzliche Vasokonstriktion ausgelöst haben könnte (16, 19). Doch sind auch Fälle von Nierenversagen bei Patienten ohne intradermale Injektionen aufgetreten (47). Auch die unter dem Schlankheitsregime aufgetretenen Fälle von Aorteninsuffizienz wurden teilweise den chinesischen Kräutern angelastet, doch dieser Vorwurf war nicht haltbar (55, 65). Die Frequenz der aufgetretenen Herzklappen-fehler entspricht der Häufigkeit, die für Dexfenfluramin und Fenfluramin erst wenige Monate vor ihrer Marktrücknahme 1997 bekannt wurde: danach waren bei jedem dritten Anwender dieser Appetithemmer allein oder in Kombination mit anderen Appetithemmern sonografisch Herzklappen-fehler nachzuweisen (45). Es handelt sich hierbei um ein bemerkenswertes Beispiel dafür, dass Neben-wirkungen von Pharmaka, die seit Jahrzehnten bekannt sind, selbst bei derart häufigem Auftreten lange unbemerkt bleiben können. Möglicherweise gehören die belgischen Fällen zu den ersten, bei denen diese Nebenwirkungen beschrieben wurden (Veröffentlichung im Januar 1997), ohne dass die Appetithemmer als Ursache gleich erkannt wurden. Welche Faktoren zusätzlich zu den Aristolochiakräutern für die belgischen Nephropathiefälle verantwort-lich sind, ist letztendlich nicht sehr relevant, da das Konzept der belgischen Klinik medizinisch in jedem Fall indiskutabel ist. Sind damit jedoch die Aristolochia-Arten bei üblicher Anwendung im Rahmen der Traditio-nellen Chinesischen Medizin bzgl. potentiell nephrotoxischer Nebenwirkungen freizusprechen? In der TCM sind die Spezies Aristolochia manshuriensis, Aristolochia fangchi, Aristolochia westlandii und Aristolochia debilis bzw. contorta gebräuchlich. Nephropathie unter Aristolochia Inzwischen sind genügend Nephropathie-Fälle bekannt geworden, die auf Aristolochia-Arten zurück-zuführen sind. Von den vier französischen Fällen sind nur zwei mit der Einnahme zusätzlicher Medikamente, speziell Appetithemmern, in Verbindung zu bringen. Alle Fälle traten allerdings in Zusammenhang mit Schlankheitskuren auf. In Belgien wurde 1996 bei einer 49 Jahre alten Frau, die keine Schlankheitskur durchgeführt hatte, eine Nephropathie mit den geschilderten typischen histologischen Zeichen entdeckt. Die Patientin hatte wegen Arthralgien von 1991 bis 1993 ein mit Stephania tetrandra gekennzeichnetes Pulver eingenommen, in dem aber Aristolochia¬säure I und II (52mg pro g Pulver!) nachgewiesen werden konnten (69). Besonderes Aufsehen erregten zwei Fälle aus England, die 1999 im Lancet veröffentlicht wurden (36): Eine 49jährige Frau hatte 2 Jahre lang ein chinesisches Kräutermittel wegen eines Ekzems eingenommen, bevor eine rasch progrediente Niereninsuffizienz auffiel, die eine Dialyse und Nierentransplantation notwendig machte. Andere Medikamente wurden nicht eingenommen. Im zweiten Fall handelte es sich um eine 57-jährige Frau, die 6 Jahre lang wegen eines Ekzems einen Tee aus chinesischen Pflanzen zu sich genommen hatte. Die Patientin musste dialysiert werden und kam auf die Transplantations-Warteliste. Histologisch fand sich in beiden Fällen ein hochgradiger Verlust der Rinden-Tubuli mit interstitieller Fibrose bei gut erhaltenen Tubuli im Markbereich. In beiden pflanzlichen Zubereitungen konnten Aristolochiasäure I und II nachgewiesen werden, was offenbar auf die Verwendung von Mu Tong zurückging. Andere Ursa-chen für die Niereninsuffizienz waren nicht zu finden. Die Autoren merken an, dass über 3000 Kliniken im Vereinigten Königreich TCM-Pharmakotherapie anwenden. Am 28. Juli 1999 wurde in England der Import, der Verkauf und das Inverkehrbringen von Aristolochia verboten, das Verbot weiterer Drogen, die nicht Aristolochia enthalten, aber damit verwechselt werden können, wird erwogen (46). Aus Japan wurden 10 Fälle aus dem Jahr 1995 bekannt, die nach einem Produkt aus China aufgetreten waren, bei dem das in der Kampo-Medizin verwendete Akebia quinata durch Aristolochia manshuriensis substituiert war. Aristolochia-Arten sind in der Kampo-Medizin nicht vertreten (48). Zwei weitere Nephropathie-Fälle traten in Japan nach chinesischen Kräutern bzw. einem Nahrungsergänzungsmittel auf, die Aristolochiasäure enthielten (61, 62). Aus Taiwan werden 12 Fälle von Niereninsuffizienz nach der Einnahme von "chinesischen Kräutern" gemeldet, die bzgl. histologischem Typ und klinischem Verlauf dem Bild der "Chinese herb nephropathy" entsprachen (73). Die betreffenden Kräuter werden nicht genannt. Das Auftreten von Blasenkarzinomen in zwei der 12 Fälle weist jedoch darauf hin, dass Aristolochia-Arten auch hierbei eine Rolle gespielt haben könnten. Ein anderer Typ von Nephropathie wird ebenfalls aus Japan gemeldet: bei zwei Erwachsenen trat nach Einnahme einer Rezeptur aus Kräutern chinesischer Provenienz über eine Dauer von 6 bzw. 18 Monate ein Fanconi-Syndrom auf (60). Die Rezeptur enthielt Aristolochia manshuriensis, durch Hochdruckflüssig-keitschromatographie (HPLC) konnten die dafür typischen Aristolochiasäuren nachgewiesen werden. Als Erklärung führen die Autoren mehrere Hypothesen an, u.a. dass verschiedene Aristolochia-Arten mit einem unterschiedlichen Muster von Aristolochiasäuren verschiedene Typen von Nephropathie hervorrufen könnten oder dass es rassische Unterschiede in der Reaktion auf Aristolochia gebe. Aus Spanien wurde über einen 50jährigen Mann mit terminaler Niereninsuffizienz berichtet, der über 4 Jahre einen selbsthergestellten Aufguss aus Pfefferminz und Aristolochia pistolochi, das in Katalonien verbreitet ist, konsumiert hatte (50). Auch in Deutschland soll durch ein diätetisches Nahrungsergänzungs-mittel eine Aristolochia-Nephropathie aufgetreten sein, eine Veröffentlichung ist demnächst zu erwarten. Akute Fälle von Nierenversagen wurden ebenfalls bekannt. Sechs Fälle mit teils tödlichem, teils reversiblem Ausgang nach einmaligen hohen Dosen von Aristolochia manshuriensis (Guan Mu Tong, 50g bis 154 g) wurden aus Hongkong gemeldet (12). In einem weiteren Fall kam es nach 10maliger Einnahme eines Dekokts aus 25g Mu Tong zu Niereninsuffizienz. Eine Risiko besteht nicht nur durch Aristolochia-Arten, sondern auch durch solche, die mit Aristolochia verwechselt werden können. Eine Untersuchung der englischen Arzneimittelbehörde MCA von 63 solcher pflanzlicher Produkte zeigte, dass 28 (43%) Aristolochiasäure enthielten (46). Die australische Arzneimittel-behörde TGA untersuchte Produkte, die Clematis enthalten sollten. Von 14 Proben enthielten zwei Aristolochia-Arten. In dem einem Fall war dem Verantwortlichen vom Hersteller aus Übersee versichert worden, dass kein Aristolochia in dem Produkt enthalten sei (63). Nephrotoxizität von Aristolochiasäure schon lange bekannt Ein Argument, das gegen die Nephrotoxizität von Aristolochia eingewandt wurde (54), ist dass diese schon früher hätte auffallen müssen, insbesondere bei der Verwendung von reiner Aristolochiasäure, wie das in der 60er und 70er Jahren in Deutschland geschah. Am 03.06.1981 wurden die Zulassungen sämtlicher 350 auf dem deutschen Markt befindlicher Aristolochiasäure-haltiger Arzneimittel widerrufen, seitdem ist das Inverkehrbringen derartiger Mittel oder Drogen bei uns untersagt (ausgenommen homöopathische Ver-dünnungen ab D11)(30). Bis dahin wurden Osterluzei (Aristolochia clematidis), eine alte Heilpflanze, und reine Aristolochiasäure in zahlreichen Präparaten vor allem zur Steigerung der körpereigenen Abwehrkräfte verwandt (11). Allerdings wurde das Verbot nicht wegen nephrotoxischer Wirkungen ausgesprochen, sondern weil ein hohes kanzerogenes Potential aufgefallen war. In Tierversuchen der Firma Madaus waren nach einer über 3 Monate gegebenen Aristolochiasäure-Dosis von nur 0,1 mg/kg Körpergewicht nach weiteren 8 behandlungsfreien Monaten Krebs und Präkanzerosen bei Ratten ausgelöst worden (43). Aristolochiasäure wird daraufhin als eines der wirksamsten bekannten Karzinogene eingestuft (20). Die Nephrotoxizität von Aristolochiasäure war allerdings schon seit den 50er Jahren bekannt (22, 24, 38, 42, 51). Sie ist bei verschiedenen Tierarten offenbar unterschiedlich ausgeprägt. Bei akuter Exposition (Einmalgabe) traten nach drei Tagen ab einer Dosis von 50 mg/kg bei Ratten Nekrosen im Bereich der proximalen Nierentubuli auf (44). Nach einmaliger Infusion von 30 mg/kg kam es zu Polyurie sowie Harnstoff- und Kreatininerhöhungen (32). Bei der Maus wurde die LD50 mit 15,82 mg/kg bestimmt (2). Das Kaninchen weist offenbar eine besondere Empfindlichkeit auf: hier bewirkte bereits eine Einmaldosis von 1mg/kg intravenös eine selektive Nekrose der proximalen Nierentubuli (22); 1,5 mg/kg werden beim Kaninchen als letale Dosis bezeichnet (24). Jackson und Mitarbeiter führten eine klinische Studie mit Aristolochiasäure bei 20 Krebs¬patienten im fortgeschrittenen Stadium durch, da in Zellversuchen Antitumoreigenschaften aufgefallen waren. Eine signifikante Tumorregression wurde nicht beobachtet. Ab einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht i.v. für wenige Tage (akkumulierte Dosis ab 4mg/kg) traten Erhöhungen des Blut-Harnstoff-Stickstoffs auf, die über Monate anhielten. "Several patients died with acute toxic nephrosis" (35). Die Autoren schlussfolgerten, dass die Sicherheit der Anwendung von mehr als 0,5 mg/kg Aristolochiasäure über wenige Tage nicht gewährleistet und eine weitere Erforschung der Dosis das Risiko nicht wert sei. Dosis-Wirkungs-Betrachtung Untersucht man, welche Dosen von Aristolochiasäure in verschiedenen Zusammenhängen angewendet wurden und setzt sie in Beziehung zu den beobachteten (bzw. nicht beobachteten) nephrotoxischen Effekten, so ergibt sich folgendes Bild (s. Tab. 3): Belgien Frankreich Tardolyt® TCM Jackson et al. TD Droge [mg] 300-600 (270)-540 3000-9000 (1) AA [mg/g Droge] 0,65-1,56 3 1,07-9,82 (2) TD AA [mg] 0,195-0,936 1,62 0,45-0,9 (3) 3,2-88,4 70-140 (4) Dauer [Tage] 540 90-450 28-360 (5) 720 (6) 1-22 (7) GD [mg] 110-505 146-729 25-162 2304-63650 140-420 (8) (1) für Aristolochia fangchi werden 3-15g(5) bzw. 4,5-9g(52) angegeben, für Aristolochia manshuriensis 3-9g(5) bzw. 3-6g (52) (2) nach (31) (3) nach (8) (4) unter Zugrundelegung eines Körpergewichts von 70kg (5) nach (33) und (29) (6) bei den englischen Fällen lag die Behandlungsdauer bei 2 bis 6 Jahren (36) (7) 1 Fall 45 Tage (8) 1 Fall 1029mg Tab. 3: Abschätzung der Aristolochiasäure-Dosis in der belgischen Schlankheitsklinik, bei den franzö-sischen Fällen, bei Tardolyt®, bei üblicherweise in der TCM verwendeter Dosis von Aristolochia fangchi oder Aristolochia manshuriensis sowie in den Fällen mit akuter Verabreichung nach Jackson et al. (35). Für Belgien und Frankreich wurden die Angaben von Stengel und Jones verwendet (57), die im Rahmen einer konservativen Abschätzung für Frankreich den oberen Wert der Tagesdosis mit 540mg Pulver ange-setzt haben. TD = Tagesdosis, AA = Aristolochiasäure, GD = kumulierte Gesamtdosis In der TCM kann es bei lang dauernder Einnahme von Aristolochia-Drogen oder daraus hergestellten Zubereitungen zu sehr hohen Akkumulationsdosen von Aristolochiasäure kommen. Die in Tab. 3 angege-benen Dosen von 2304 bis 63650 mg Aristolochiasäure gelten jedoch nicht für den Regelfall, sondern lehnen sich an die im Lancet veröffentlichten Fälle aus England an (36). Dabei wurde im ersten Fall ein "pflanzliches Arzneimittel" über 2 Jahre eingenommen. Im zweiten Fall wurde ein "Kräutertee" über 6 Jahre einge-nommen. Offenbar handelte es sich jeweils um immer die gleiche Droge, und zwar Mu Tong. Es muss betont werden, das es innerhalb der TCM unüblich ist, über derart lange Zeit immer das gleiche Mittel zu verabreichen, und es ist auch davor zu warnen, da in der Regel hohe Dosen von Drogen in komplexer Kombination zur Anwendung kommen. In der Tabelle wurde die Tagesdosis zugrundegelegt, die in der TCM gebräuchlich ist. Die resultierende Menge an Aristolochiasäure ist vom Gehalt der Drogen an dieser Säure abhängig und entsprechend variabel. Im Einzelfall sind sicher auch höhere oder niedrigere Aristolochia-säure-Gehalte möglich. Wenn man eine häufiger anzutreffende Behandlungsdauer von 3 Monaten zugrundelegt, ergibt sich immer-hin noch eine akkumulierte Aristolochiasäure-Menge von bis zu 7956 mg. Diese liegt deutlich über den Werten, die für die belgischen und französischen Fälle kalkuliert wurden und erst recht über der Dosis, die bei einjähriger Anwendung des früheren Aristolochiasäure-Präparates Tardolyt® zustande kommen würde. Das Präparat Tardolyt® enthielt 0,15 mg Aristolochiasäure und war 17 Jahre lang mit dem Anwendungs-gebiet "Phagozytose-Aktivator bei Infekten, chronischen Eiterungen , unter Antibiotika- und Chemo-therapie" registriert (Dosierung: 3mal täglich 1-2 Drg.). Descresept® (ebenfalls 0,15 mg pro Dragee) hatte Akne, verschiedene eitrige Prozesse und chronische Infektionen im HNO-Bereich als Indikationsgebiet (Dosierung: 3mal 1 Drg. über mindestens 14 Tage) (8). Bei Tardolyt® wurde in der Roten Liste keine Behandlungsdauer genannt. Helwig und Helwig geben "mindestens 14 Tage, ... bei hartnäckiger Furunkulose auch durchgehende Therapie über 4 Wochen" an (33). Giss (29) führte Untersuchungen bei Kranken mit Herpes simplex durch, wobei er bis zu 7 Monate mit 0,45mg Tardolyt® behandelte. Er zitiert unveröffent-lichte Untersuchungen von Aichinger, der offenbar bis zu 12 Monate mit 2 bis 3mal 1 Drg. behandelt hatte. Daraus ergibt sich eine maximale Akkumulationsdosis von 162 mg. Diese wurde aber wohl nur selten erreicht. In der Regel dürfte die Behandlungsdauer zwischen 2 und 4 Wochen gelegen haben, wobei sich eine Dosis von bis zu 25,2 mg ergibt. Dass hierunter fortgeschrittene Niereninsuffizienzen mit einer gewissen Häufigkeit auftreten, ist wohl eher unwahrscheinlich. Bei Aristolochia clematidis (Osterluzei) wird für das in erster Linie verwendete Kraut (getrocknet) ein Aristolochiasäure-Gehalt von 0,03 bis 0,3 Prozent angegeben (7). Geht man von einer Tagesdosis von 3 g aus, so ergibt sich keine höhere Aristolochiasäure-Dosis als für Tardolyt®. Andere Pflanzenteile weisen höhere Gehalte an Aristolochiasäure auf: (Wurzeln und Rhizome bis 0,7%), wurden aber wohl kaum verwandt. Als weitere Spezies wurde noch Aristolochia serpentaria im Westen angewendet (20), für die Wurzel gibt Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis einen Aristolochiasäuren-Gehalt von 0,11 % in der Trocken-droge an (7). Die klinische Studie von Jackson und Mitarbeitern wendete Aristolochiasäure relativ hochdosiert über wenige (1 bis 22, in einem Fall 45) Tage an. Dabei traten bei 9 von 10 Patienten, die 1 mg Aristolochiasäure pro kg Körpergewicht oder mehr pro Tag erhielten, Ausscheidungsstörungen der Nieren auf, die wenigstens zwei Monate lang anhielten und offenbar bei einigen zum Tode führten (hier drückt sich die Arbeit nicht ganz klar aus). In dieser Konstellation handelt es sich um eine akute Exposition gegenüber Aristolochiasäure. Rückschlüsse auf eine chronische Verabreichung derselben sind nicht direkt möglich. Ferner gilt die Einschränkung, dass es sich in der genannten Studie um Krebspatienten im fortgeschritte-nen Stadium handelte, bei denen eine höhere Sensibilität der Nieren gegenüber Noxen vorgelegen haben könnte. Dennoch muss das Resümee gezogen werden, dass es ein Wunder wäre, wenn es unter einer chronisch verabreichten Dosis, die bei Aufsummierung um gut zwei Zehnerpotenzen höher liegen kann als in diesen Fällen, nicht zu Nierenschäden kommen sollte. Erstaunlich ist eher, dass diese offenbar doch relativ selten manifest wurden. Nachdenklich stimmt, dass in China trotz der langen Anwendung von Aristolochia-Drogen diese Neben-wirkung so lange verborgen bleiben konnte. Aus der europäischen und internationalen Medizingeschichte sind allerdings ähnliche Beispiele bekannt, in denen ernste Nebenwirkungen nicht bemerkt wurden, obwohl die betreffenden Pflanzen teilweise schon in prähistorischer Zeit angewendet wurden (21). Immerhin soll die Nephrotoxizität von Aristolochiasäure in einem chinesischen Standardwerk aus dem Jahre 1986 aufgeführt sein (4). Wir wissen auch nicht, wie häufig in China für die Drogen Fang Ji bzw. Guang Fang Ji und Mu Tong Aristolochia-Spezies oder andere Substituenten eingesetzt wurden oder werden. Die mangelnde Eindeutigkeit der chinesischen Bezeichnungen erschwert die Zuordnung von Schäden zu bestimmten Drogen. Aus anderen Ländern der chinesischen Einflusssphäre sind jedoch eine Reihe von Fällen bekannt geworden, davon in Japan bezeichnenderweise durch Drogen chinesischer Provenienz. Dieses wirft ein schlechtes Licht auf die Pharmakaüberwachung Chinas. Schlussfolgerungen Es kann kein Zweifel daran bestehen, dass unter Aristolochia-Drogen eine Nephropathie auftritt. Dieses Ereignis ist nicht ganz selten. In Frankreich ergab eine Abschätzung für die Bedingungen vor dem Verbot von Aristolochia fangchi eine Häufigkeit etwa 2 auf 1000 Fälle (57). Die Fälle aus Belgien, die in Zusammen-hang mit einem Schlankheitsregime auftraten, sind grundsätzlich anders zu bewerten und können für eine Risikoabschätzung von Aristolochia-Drogen nicht herangezogen werden. Hier trat die Nephropathie in einer Häufigkeit von ca. 50 zu 1000 auf, obwohl nur ein Zehntel der in der TCM üblichen Tagesdosis angewandt wurde. Der Wert der belgischen Tragödie besteht jedoch darin, dass auf eine mögliche schwere Neben-wirkung von Aristolochia aufmerksam gemacht wurde, die sonst vielleicht bis jetzt verborgen geblieben wäre. Der Ausdruck "Chinese herb nephropathy" ist unsinnig, da er suggeriert, es handele sich um eine Nephro-pathie, die typische für TCM-Drogen sei, wobei sekundär ist, von welcher Art. Einige Veröffentlichungen beziehen eine Nephropathie auch undifferenziert auf "chinesische Kräuter" (z.B. (73)). Um Gesundheits-gefahren abzuwenden, ist jedoch eine korrekte Identifikation der verdächtigten Drogen nötig (14). Die Nephropathie ist auch unter Verwendung einer westlichen Aristolochia-Droge sowie unter reiner Aristolochiasäure dokumentiert. Die richtige Bezeichnung für die beschriebene Nierenschädigung ist daher Aristolochia-Nephropathie (49, 68). Obwohl Aristolochia-Drogen in Deutschland und inzwischen auch in einigen anderen Ländern (Aristolochia fangchi bzw. Mu Tong) verboten sind, herrscht hierzulande noch eine erstaunliche Unkenntnis über deren Risiken. Zum Beispiel lässt eine Stellungnahme der Internationalen Gesellschaft für Chinesische Medizin (SMS) zur Meldung über die angeblichen Todesfälle in Belgien die Anwendung von "Aristolochia man-shuriensis (mutong) und anderen verwandten Pflanzen" zu - wenn auch mit der Einschränkung "nur kurzzeitig, in niedrigen Dosen und unter engen Kontrollen" (34). In England hatten TCM-Lieferanten und TCM-Therapeuten unabhängig von dem dort erlassenen Verbot freiwillig auf den Einsatz von Mu Tong oder Fang Ji verzichtetet (3). Die hier zusammengefassten Erkenntnisse über die Nephrotoxizität und Kanzerogenität lassen nur eine Schlussfolgerung zu: Die beabsichtigte oder unbeabsichtigte therapeutische Anwendung von Aristolochia-Drogen stellt ein unakzeptables Risiko dar. Inzwischen hat die SMS ihren Standpunkt korrigiert und ver-breitet in ihren Internet-Seiten folgenden Wortlaut: "Aristolochia manshuriensis (mutong) und andere verwandte Pflanzen sind verboten und dürfen nicht mehr verwendet werden" (72). Der bekannte TCM-Therapeut Mazin Al-Khafaji ist überzeugt, dass ein weiterer Todesfall durch chinesische Medizin (einige Todesfälle durch Leberschäden sind dokumentiert) heftigste Rückschläge für diese Thera-pierichtung zur Folge hätte, wobei der Verweis auf die hohe Todesrate durch chemische Mittel nicht helfe (1). Besondere Vorsicht ist bei Kombination mit westlichen Medikamenten geboten. Im Journal of Chinese Medicine fordert Blackwell in Zusammenhang mit der Erörterung nephrotoxischer und hepatotoxischer TCM-Wirkungen, dass Kräuter mit einem gewissem toxischem Potential nicht zusammen mit westlichen Pharmaka gegeben werden sollten. Die Anwendung derartiger Kräuter sollte unter Spezifizierung der Dosis auf voll ausgebildete Therapeuten beschränkt werden (6). Für Guang Fang Ji und Mu Tong existieren Varianten ohne Aristolochia (s. Tab. 2). Dennoch ist hier die Möglichkeit der Verwechslung gegeben, ebenso bei Stephania tetrandra (Han Fang Ji). Daher ist vom Lieferanten (Apotheke) zu fordern, dass bei diesen Drogen durch negativen Nachweis von Aristolochia-säuren eine Verwechslung auszuschießen ist. Soweit sich der Apotheker auf Zertifikate des Großhändlers beruft, sollte er diese selbst in den Händen halten und sich von deren Validität überzeugt haben. Nur Zertifikate nach westlichem Standard können akzeptiert werden, solche aus Fernost sind grundsätzlich unbrauchbar. Pulver oder andere weiter verarbeitete Pharmaka stellen ein erhöhtes Risiko dar, weil Aristolochiasäuren darin mitunter nur schwer nachweisbar sind. Auf diese Arzneiformen sollte bei den genannten Drogen ganz verzichtet werden. Inzwischen unterbindet auch das amerikanische FDA die Einfuhr sämtlicher Aristolochia-Spezies oder solcher, die leicht damit verwechselt werden können, in rohem oder verarbeitetem Zustand, soweit nicht durch Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie nachgewiesen ist, dass keine Aristolochiasäuren vorliegen (27). Die Forderung nach Qualität sollte sich natürlich auch auf andere Kriterien, wie Verunreinigungen durch Pestizide oder Schwermetalle oder gar chemische Mittel beziehen. Auch hier ist der Lieferant zur Gewährleistung der Qualität verpflichtet. Der Nachweis entsprechender Zertifikate muss gefordert werden. Kritisch ist besonders der Versand von Arzneimitteln aus dem Ausland. Beim Patienten ist dafür das Verständnis zu wecken, dass Qualität auch einen höheren Preis hat. Meist erwartet dieser gerade von der TCM eine nebenwirkungsarme Therapie. Er wäre schlecht beraten, wenn er diese in Billigpräparaten ohne ausreichende Qualitätsprüfung suchte.

Aristolochia: „Bösartige Lüge“ oder bittere Wahrheit?

Literatur:

  1. Al-Khafaji M. Toxicity and Chinese Medicine. TCM-Nachrichten 4: 19-21, 1996.
  2. Angeles LT, Canlas BD, Concha JA, Sotto AS, Aligaen PL. Toxicity studies on aristolochic acid isolated from Aristolochia tagala, Cham. Acta Medica Philippina 6: 139-48, 1970.
  3. Ashraf A. Chinese herbal remedy linked to kidney failure. Lancet 354: 494, 1999.
  4. Atherton DJ, Rustin MH, Brostoff J. Letter to the editor. Lancet 341: 637-8, 1993.
  5. Bensky D, Gamble A. Chinese Herbal Medicine. Materia Medica. Revised ed: Eastland Press, Seattle, Washington, 1993.
  6. Blackwell R. Adverse events involving certain Chinese herbal medicines and the response of the profession. J Chin Med No. 50 : 12-22, 1996.
  7. Blaschek W, Hänsel R, Keller K, Reichling J, Rimpler H, Schneider G, eds. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2. Drogen A-K. 5. ed. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1998.
  8. BPI, ed. Rote Liste. Aulendorf: Editio Cantor Verlag, 1981.
  9. BPI, ed. Rote Liste. Aulendorf: Editio Cantor Verlag, 1991.
  10. BPI, ed. Rote Liste. Aulendorf: Editio Cantor Verlag, 1999.
  11. Braun H, Frohne D. Heilpflanzenlexikon für Ärzte und Apotheker. Stuttgart, New York: Gustav Fischer Verlag, 1987.
  12. But PPH. Chinese-herb nephropathy. Lancet 354: 1731-2, 1999.
  13. But PPH. Herbal poisoning caused by adulterants or erroneous substitutes. J Trop Med Hygiene 97: 371-4, 1994.
  14. But PPH. Need for correct identification of herbs in herbal poisoning. Lancet 341: 637, 1993.
  15. Cartledge JJ, Chow WM, Hamilton Stewart PA. Acute renal failure after amphematmine presenting with loin pain. Br J Urol 81: 160-1, 1998.
  16. Colson CR, De Greef KE, Duymelinck C, Simoens PJ, Verpooten GA, De Broe ME. Role of serotonin in the development of Chinese herbs nephropathy? Nephrol Dial Transplant 14(suppl 4): 16, 1999.
  17. Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet J-P, Wese F-X, van Ypersele de Strihou C. Urothelial lesions in Chinese-herb nephropathy. Am J Kidney Dis 33: 1011-7, 1999.
  18. Cosyns J-P, Jadoul M, Squifflet J-P, Van Cangh P-J, Van Ypersele de Strihou C. Urothelial malignancy in nephropathy due to Chinese herbs. (Letter). Lancet 344: 188, 1994.
  19. De Broe ME. On a nephrotoxic and carcinogenic slimming regimen. (Editorial). Am J Kidney Dis 33: 1171-3, 1999.
  20. De Smet PAGM. Aristolochia species. In: De Smet PAGM, Keller K, Hänsel R, Chandler RF, eds. Adverse effects of herbal drugs. Vol. 1. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, pp. 79-89, 1992.
  21. De Smet PAGM. An introduction to herbal pharmacoepidemiology. J Ethnopharmacology 38: 197-208, 1993.
  22. Decsi L, Méhes G, Varga F. The role of the proximal tubular cells of the kidney in antidiuretic hormone action in the rabbit. Acta Phys Acad Scient Hungaricae 13: 21-6, 1958.
  23. Depierreux M, Van Damme B, Houte KV, Vanherweghem JL. Pathologic aspects of a newly described nephropathy related to the prolonged use of Chinese herbs. Am J Kidney Dis24: 172-80, 1994.
  24. Dozortseva PM, Khramchenkova SP, Grushina AA. [The Pharmacology of aristolochic acid] (engl. Abstract). Farmakol Toxikol 28: 74-7, 1965.
  25. Ernst E. Phytotherapeutika: Wie harmlos sind sie wirklich? Dt Ärztebl 96: A-3107-9, 1999.
  26. Ernst E. Schlusswort. Dt Ärztebl 97: A-853, 2000.
  27. FDA. Import alert #54-10.www.fda.gov/ora/fiars/ora_import_ia5410.html , 06.07.2000.
  28. Foley RJ, Kapatkin K, Verani R, Edward J. Amphetamine-induced acute renal failure. Southern Med J 77: 258-60, 1984.
  29. Giss G. Herpes simplex - seine Prophylaxe und Therapie mit Aristolochiasäure. Zschr Hautkrankheiten 53: 471-9, 1978.
  30. Hagemann U, Grase R, Thiele A, Bass R, Schönhöfer PS. Probleme der Arzneimittelsicherheit: Aristolochiasäure. Münchner Med Wschr 124: 611-2, 1982.
  31. Hashimoto K, Higuchi M, Makino B, Sakakibara I, Kubo M, Komatsu Y, Maruno M, Okada M. Quantitative analysis of aristolochic acids, toxic compounds, contained in some medical plants. J Ethnopharmacol 64: 185-9, 1999.
  32. Hedwall PR. Einfluß der Aristolochiasäure auf die Nierenfunktionen von Ratten. Naunyn Schmiedeberg's Arch Toxicol 241: 550-1, 1961.
  33. Helwig B, Helwig H. Moderne Arzneimittel. 5. ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, p. 1575, 1980.
  34. Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin (SMS). Stellungnahme zu: Killertee aus China? Naturamed 15 (4): 20-1, 2000.
  35. Jackson L, Kofman S, Weiss A, Brodovsky H. Aristolochic acid (NSC-50413): phase I clinical study. Cancer Chemother Reports 42: 35-7, 1964.
  36. Lord GM, Tagore R, Cook T, Gower P, Pusey CD. Nephropathy caused by Chinese herbs in the UK. Lancet 354: 481-2, 1999.
  37. Malak J. Chinese herb nephropathy is not a (dex)fenfluramine nephropathy but a serotonin nephropathy. (Letter to the editor). J Altern Complementary Med 4: 131-5, 1998.
  38. Martincic A. Die toxische Wirkung von Aristolochia clematidis auf die Niere des Pferdes. Zentralbl Allg Pathol 94: 402, 1956.
  39. Martindale. The complete drug reference. 32. ed: The Pharmaceutical Press, London, 1999.
  40. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30. ed: The Pharmaceutical Press, London, 1993.
  41. McIntyre M. Chinese herbs: risk, side effects, and poisoning: the case for objective reporting and analysis reveals serious misrepresentation. (Commentary). J Altern Complementary Med 4: 15-6, 1998.
  42. Méhes J, Decsi L, Varga F, Kovacs S. Selektive chemische Ausschaltung der Harnkanälchen I. Ordnung bei Kaninchen. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 234: 548-65, 1958.
  43. Mengs U, Lang W, Poch J. The carcinogenic action of aristolochic acid in rats. Arch Toxicol 51: 107-19, 1982.
  44. Mengs U, Stotzem CD. Renal toxicity of aristolochic acid in rats as an example of nephrotoxicity testing in routine toxicology. Arch Toxicol 67: 307-11, 1993.
  45. N.N. Hintergrund zur Marktrücknahme von Fenfluramin (PONDERAX) und Dexfenfluramin (ISOMERIDE). arzneitelegramm (10): 108, 1997.
  46. N.N. UK MCA to ban certain herbals. Scrip No. 2509 vom 28. Januar : 4, 2000.
  47. Nortier JL, Martinez M-CM, Schmeiser HH, Arlt VM, Bieler CA, Petein M, Depierreux MF, de Pauw L, Abramowicz D, Vereerstraeten P, Vanherweghem J-L. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). New Engl J Med 342 (23): 1686-92, 2000.
  48. Okada M. Chinese-herb nephropathy. Lancet 354: 1732, 1999.
  49. Ono T, Eri M, Honda G, Kuwahara T. (Letter). Lancet 351: 991, 1998.
  50. Pena JM. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis due to a chronic intake of a herb (Aristolochia pistolochia) infusion. Neprol Dial Transplant 11: 1359-60, 1996.
  51. Peters G, Hedwall PR. Aristolochic acid intoxication: a new type of impairmentof urinary concentrationg ability. Arch Int Pharmacodyn 145: 334-55, 1963.
  52. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. English Edition. Vol. I. Beijing, China: Chemical Industry Press, 1997.
  53. Pourrat J, Montastruc JL, Lacombe JM, Cisterne JM, Rascol O, Dumazer P. Néphropathie associée à des herbes chinoises 2 cas. La Presse Médicale 23: 1669, 1994.
  54. Ramakers F. Vortrag auf einer Veranstaltung zu TCM-Pharmaka, Berlin, 27.02.2000.
  55. Reginster F, Jadoul M, van Ypersele de Strihou C. Chinese herbs nephropathy presentation, natural history and fate after transplantation. Neprol Dial Transplant 12: 81-6, 1997.
  56. Schmeiser HH, Bieler CA, Wiessler M, van Ypersele de Strihou C, Cosyns J-P. Detection of DNA adducts of aristolochic acid in renal tissue from patients with Chinese herbs nephropathy. Cancer Res 56: 2025-8, 1996.
  57. Stengel B, Jones E. Insuffisance rénale terminale associée à la consommation d'herbes chinoises en France. Néphrologie 19: 15-20, 1998.
  58. Stockinger G. Medizin: Nierenkiller aus Fernost. DER SPIEGEL Nr. 6 vom 07.02.00 : 182-9, 2000.
  59. Süddeutsche Zeitung. Kein Tod durch Tee. 28.03.2000 .
  60. Tanaka A, Nishida R, Maeda K, Sugarawa A, Kuwahara T. Chinese herb nephropathy in Japan presents adult-onset Fanconi syndrome: could different components of aristolochic acids cause a different type of Chinese herb nephropahty? Clin Neprol 53: 301-6, 2000.
  61. Tanaka A, Nishida R, Sawai K, Nagae T, Shinkai S, Ishikawa M, Maeda K, Murata M, Seta K, Okuda J, Yoshida T, Sugawara A, Kuwahara T. [Traditional remedy-induced Chinese herbs nephropathy showing rapid deterioration of renal function.] (in japanischer Sprache, engl. Abstract). Nippon Jinzo Gakkai Shi 39: 794-7, 1997.
  62. Tanaka A, Shinkai S, Kasuno K, Maeda K, Murata M, Seta K, Okuda J, Sugawara A, Yoshida T, Nishida R, Kuwahara T. [Chinese herbs nephropathy in the Kansai area: a warning report.] (in japanischer Sprache, engl. Abstract). Nippon Jinzo Gakkai Shi 39: 438-40, 1997.
  63. TGA. Chinese herbal medicines in Australia found to contain Aristolochia. http://www. health.gov.au:80/tga/docs/html/uparisto.htm , 8 October 1999. 64. TK. Gefahr durch chinesische Kräuter - erste Todesfälle in Belgien. Pressemitteilung der Techniker Krankenkasse vom 07.01.2000.
  64. Van Ypersele de Strihou C. Valvular heart disease and Chinese-herb nephropathy. (Letter). Lancet 351: 991, 1998.
  65. Vanhaelen M, Vanhaelen-Fastre R, But P, Vanherweghem J-L. Identification of aristolochic acid in Chinese herbs. Lancet 343: 174, 1994.
  66. Vanherweghem J-L. Association of valvular heart disease with Chinese-Herb nephropathy. Lancet 350: 1858, 1997.
  67. Vanherweghem JL. Aristolochia nephropathy in human: an outbreak in Belgium. J Am Soc Nephrol 4: 327, 1993.
  68. Vanherweghem JL, Cuykens JJ, Vandenbergh P, Bouman KP, Hagers Y. Valvular heart disease and Chinese-herb nephropathy. Author's reply. Lancet 351: 991-2, 1998.
  69. Vanherweghem J-L, Depierreux M, Tielemans C, Abramowicz D, Dratwa M, Jadoul M, Richard C, Vandervelde D, Verbeelen D, Vanhaelen-Fastre R, Vanhaelen M. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 341: 387-91, 1993.
  70.  Violon C. Belgian (Chinese herb) nephropathy: Why? J Pharm Belg 52: 7-27, 1997.
  71. www.tcm.edu/SMS/News.html.
  72. Yang C-S, Lin C-H, Chang S-H, Hsu H-C. Rapidly progressive fibrosing interstitial nephritis associated with Chinese herbal drugs. Am J Kidney Dis 35: 313-8,